【综述】如何同时对单细胞进行多组学研究

日期: 2017-07-21
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【综述】如何同时对单细胞进行多组学研究

大多数全基因组分析提供了大量细胞的平均水平,但是最近的技术进步可以克服这个局限。开创性的单细胞分析现在能够对基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组谱系进行分析。Cell旗下的Trends inBiotechnology综述了为同一的细胞提供复杂的谱系,将不同维度的分析组合成多组学分析的方法。


策略


和活细胞荧光成像不同,组学的方法比如新一代测序和质谱是破坏细胞进行分析的。第一代单细胞分析选择了一种类型的生物大分子(比如DNA、RNA、染色质、蛋白或代谢产物)就会丢弃其它所有的材料。而现在证实了一个概念:不同的组学可以在同一个细胞进行平行分析。例如,基因组/转录组或基因/蛋白水平。现在已经确定了如图所示的多组学单细胞分析的五种基本策略。


【综述】如何同时对单细胞进行多组学研究


结合


在相同或相似的生物分子上的实验分析可以合并成一个单一的操作。例如,基于纳米孔测序方法和单分子实时(SMRT)技术所获得的动力学曲线,不仅反映了DNA序列,也进行了 DNA甲基化检测。同样,精心优化质谱检测可以提供相同细胞的蛋白组学和代谢组学数据。要从单个细胞获得高品质的集成文件,进一步提高检测的效率将是必不可少的。


组分分离


不同种类的生物分子可以在从相同的细胞裂解液提取、分离、和独立分析。例如,最近的一项研究用生物素标记的寡聚dT接头沉淀总RNA,进行RNA测序文库制备,而游离的DNA可扩增后进行DNA测序。这种策略严重地依赖分离的质量,因为所有留在错误组分中的材料都丢失了。


分别处理


当精确的生化分离不可行时,细胞裂解液可以分别被独立处理。最近的一项研究通过将裂解液分别进行多步定量PCR反转录RNA分析和对DNA抗体报告基因的定量PCR分析。从概念上来说分别处理不如生化组分分离,因为有一些材料不可避免地丢失在错误的组分中。它是进行不同分析的最一般的策略。


转换


不同组学之间的生化转换使得它们能一起分析。例如,亚硫酸氢钠处理将DNA甲基化转换成DNA序列信息,可以进一步与GpC甲基转移酶处理结合来捕获DNA甲基化和单细胞核小体定位。它也可以通过对连接细胞核中三维空间接近的DNA片段的操作,获得单细胞染色体结构的信息。


预测


作为对上述实验策略的补充,也可以对一个或多个组学直接检测,而后通过计算机的方法来预测其它的。这五种策略的设为计更加全面的多组学分析提供了一个框架,因为它们可以以许多不同的方式相结合。


【综述】如何同时对单细胞进行多组学研究

应用


单细胞多组学分析能发现其它方法难以处理的问题。


复杂组织和整个器官的数据驱动的分析可能会挑战我们目前的细胞类型的概念。随着分辨率和单细胞分析的吞吐量,我们可以找出无数的细胞状态,而不是少数的稳定和不同类型的细胞。


多组学分析的另一个关键的应用程序是在医药上。许多肿瘤、肿瘤部分区域在耐药、复发和转移、变化上不同,综合数据集可以提供足够详细的图谱来识别的肿瘤内差异的生物学基础。在平行的多组学分析可以帮助发现不同的耐药性,例如基于遗传和表观遗传学的改变,从而有助于自适应和个性化治疗。


第三个多组学谱系的应用是在生物技术和生态系统中研究不可培养微生物。这些细菌通常很难获得足够纯的群体进行大量分析,而单细胞的操作是综合分析的关键,例如将一定的蛋白组学和相关的代谢谱系联系起来。


最后,测量同一细胞内的细胞状态的不同方面的能力有望揭开细胞的基因组、表观基因、转录组、蛋白质组与代谢组之间的相关联系;可以揭示DNA甲基化、染色质于转录起始之间的复杂关系。


结语


第一个单细胞多组学的检测已经存在了,这预示了单细胞系统生物学是一个令人兴奋的新领域。文章预测,关注单细胞作为生物学的核心将为基础科学提供见解,在生物技术和生物医学方法提供有效的应用机会。


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